检查内容及诊断

• 治疗前检查内容
  • 实验室及辅助检查：血常规、尿常规等，听力、脑电图及肿瘤组织学检查
  • 肿瘤标志物：尿VMA、HVA，血NSE
  • 影像学检查：增强CT、MRI等
  • 功能影像检查：MIBG扫描或18F - FDG PET
  • 肿瘤切除或活检：穿刺活检或开放活检
  • 骨髓活检和（或）穿刺：双侧髂骨，多种检测项目
  • 基因检测：MYCN基因扩增等多项，多种检测方法
• 确诊标准
  • 肿瘤组织病理诊断
  • 骨髓活检或穿刺特征及指标升高
• 病理组织学分类
  • 形态学分类：NB各型、GNB各型、GN
  • 核分裂指数分级：低度、中度、高度
• 推荐意见一：眼球B超和ECT骨扫描非必检，11q畸变必检，确诊以病理为准，用INRG分类

INRG基于IDRFs的分期及分层系统

• IDRFs内容
  • 8方面内容：单侧病变延伸等
  • 非IDRFs情况：多发原发灶等
• INRG分期和危险度分层
  • 分期：L1、L2、M、MS期
  • 危险度分层：极低危、低危、中危、高危
• 推荐意见二：推荐使用该分期及分层系统

极低危、低危NB治疗方案

• 手术＋观察
• 化疗联合或不联合手术
  • 化疗指征：神经功能障碍等多种情况
  • 疗程及方案：2 - 4疗程，21d/疗程
• 观察情况：围生期肾上腺肿块特定大小可观察
• 紧急放疗：化疗反应慢且症状严重时
• 推荐意见三：极低危多观察，低危用COG对应策略

中危NB治疗方案

• 治疗流程：化疗前后手术，总疗程≤8个，必要时二次手术
• 评估内容：原发灶等检查、听力评估、骨髓检测
• 维持治疗：13 - CRA
• 推荐意见四：沿用2015版中危治疗方案

高危NB治疗方案

• 治疗阶段
  • 诱导期：化疗和手术，6疗程
  • 巩固期：干细胞移植和放疗
  • 维持治疗：免疫治疗和13 - CRA治疗
• 推荐意见五：综合治疗，诱导期疗程减至6个

诱导期的化疗方案、手术时机和方式

• 化疗方案
  • 2个疗程后评估和干细胞采集
  • 4个疗程后全面评估、手术及术后评估
  • 6个疗程后再次全面评估
• 手术时机选择
  • 无IDRFs初诊病例（L1期和部分M期）：诊断时切除原发灶
  • 小肾上腺肿块婴儿：临床观察，视进展决定是否干预
  • 有IDRFs初诊病例
    • 低危、L2期：直接手术切除原发灶
    • 中危、L2和（或）M期：术前化疗，评估后手术
    • 高危、L2和（或）M期：术前化疗，4个疗程后评估手术
    • MS期：极低危观察，高危按方案减量治疗
• 手术方式
  • 完全切除原发灶及区域淋巴结，避免严重并发症
  • 残留肿瘤术中标记，术后放、化疗
  • 转移灶局限可考虑手术
• 手术要点
  • 麻醉：气管插管，静脉复合麻醉
  • 胸部NB：后外侧途径，避免损伤重要组织
  • 肾上腺及腹膜后肿瘤
    • 右肾上腺：注意血管和下腔静脉分离
    • 左肾上腺：避免损伤脾脏和胰腺
  • 椎旁肿瘤：轻柔操作，避免脊髓损伤
  • 椎管内肿瘤：分离止血，注意脑脊液漏
  • 腹膜后淋巴结清除术：廓清淋巴结，必要时标记放疗
• 推荐意见六：根据危险度分层选手术时机和方式，中低危切除原发灶，高危综合治疗

巩固期的造血干细胞移植及放射治疗

• 造血干细胞移植
  • 单次移植：马利兰／马法兰方案
  • 序贯移植
    • 第一次：塞替哌／环磷酰胺方案
    • 第二次：马法兰联合依托泊苷和卡铂方案
• 放射治疗
  • 原则
    • 低危：复发且无法手术化疗或急症时考虑
    • 中危：手术或化疗后进展或残留时使用
    • 高危：原发灶瘤床和转移灶放疗
  • 靶区：由影像学和术中描述决定
  • 剂量：21.6Gy分14次或12次，残留可推量
  • 技术：适形调强放射治疗为主
  • 副反应：急性和远期毒性
• 推荐意见七：自体外周血造血干细胞移植可选单次或序贯方案
• 推荐意见八：高危NB原发灶放疗提高局部控制率

巩固期后的维持治疗（GM - CSF与GD2单抗免疫治疗）

• GM - CSF作用机制
  • 促进各系细胞生成
  • 促进树突状细胞分化增殖
  • 促使单核细胞分化为M1型巨噬细胞
• GD2单抗免疫治疗
  • GD2单抗作用机制：激活ADCC和CDC裂解肿瘤细胞
  • 获批药物：Ch14.18、Ch14.18β和HU3F8
  • Ch14.18β适应证
    • 治疗年龄≥12个月高危患儿
    • 治疗复发性或难治性NB患儿
• GD2单抗免疫治疗联合应用情况
  • 联合GM - CSF为高危NB患儿带来生存获益
  • 联合IL - 2未改善疗效且增加毒副作用
• 高危NB维持治疗
  • GD2抗体使用方法：35d／疗程，计划应用5个疗程
  • 联合GM - CSF及13 - CRA
• 推荐意见九：利用国外临床试验结果开展国内临床研究，发挥免疫治疗药物作用

复发和（或）难治性NB的治疗方案

• 化疗方案
  • 拓扑替康联合CTX方案
  • 拓扑替康联合CTX和长春新碱方案
  • 拓扑替康联合多柔比星和长春新碱方案
  • 伊立替康联合替莫唑胺方案
  • 异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷联合方案
• 放射性核素治疗
  • 如3I - MIIBG、111In - DOTA TATE等
  • 生长抑素类似物的肽受体放射性核素治疗需深入研究
• 分子靶向治疗
  • 基于二代测序个体化治疗
  • 免疫治疗
    • 抗体免疫治疗：达妥昔单抗β及Hu3F8
    • 细胞免疫治疗：嵌合抗原受体T细胞等尚在临床前期研究
• 干细胞移植
  • 自体干细胞移植
  • 异基因造血干细胞移植
• 推荐意见十：尝试采用上述治疗方案

疗效及评估标准

• 疗效
  • 低危NB患儿3年、5年EFS
  • 中危NB患儿3年、5年EFS
  • 高危NB患儿3年、5年EFS
• 实体肿瘤临床疗效评价指南（RECIST1.1）相关概念
  • 靶病灶
  • 非靶病灶
• 评估标准
  • 原发灶治疗效果评估
    • CR
    • PR
    • PD
    • SD
  • 软组织和骨转移灶治疗效果评估
    • CR
    • PR
    • PD
    • SD
  • 骨髓转移灶治疗效果评估
    • CR
    • PD
    • MD
    • SD
  • 全身治疗效果评估
    • CR
    • PR
    • MR
    • SD
    • PD
• 推荐意见十一：加入实体肿瘤临床疗效评价指南相关概念，统一标准统计分析国内数据

随访策略

• 治疗中肿瘤病灶的检测和评估
  • 每2个疗程复查增强CT或MRI
  • 有骨髓侵犯每2个疗程复查骨髓
  • 每个疗程复查尿VMA、HVA等
  • 诊断时和停止化疗前行PET - CT检查
• 停止治疗后的评估和随访
  • 体格检查和血清肿瘤标志物检查
  • 原发部位影像学检查
  • 脏器功能和远期毒性评估
• 推荐意见十二：按疗效评估标准及NB随访策略进行治疗后随访